Mono y esencia consta de dos partes bien diferenciadas. La primera se sitúa en 1948, el mismo día del asesinato de Gandhi, y está narrada desde el punto de vista de un guionista de cine, Bob Briggs, quien encuentra accidentalmente la copia rechazada de un guion titulado "Mono y esencia", firmado por un tal William Tallis. Decididos a salvarlo del olvido, Briggs y un compañero de Hollywood viajan a través del desierto del Mojave a la búsqueda de Tallis, a quien algunos ya dan por muerto. La segunda parte, mucho más extensa, desarrolla la transcripción del guion, que se sitúa en febrero del año 2108 y presenta el mundo destruido por la Tercera Guerra Mundial. Nueva Zelanda y el África Ecuatorial son las únicas regiones de la tierra que siguen habitadas por humanos. Los simios han evolucionado a un nivel superior de conciencia y gobiernan sobre los hombres, subordinados a una total esclavitud. Entretanto, en California, en las ruinas de Los Ángeles, los integrantes de una pequeña comunidad de seres infrahumanos (degenerados física y espiritualmente a causa de la radiación provocada por la guerra nuclear) se han transformado en una especie mutante sometida al triunfo del mal, simbolizado por Belial.