La búsqueda desesperada de su hermano desaparecido lleva a Claire Redfield a enfrentarse de nuevo a las devastadoras armas biológicas de la corporación Umbrella. Su búsqueda la lleva hasta una isla remota donde un científico loco libera a todas las grotescas criaturas que tiene a su disposición con el fin de impedir que ella interfiera en sus horribles maquinaciones.
Claire logra reunirse con Chris Redfield, que ha estado luchando solo contra las creaciones más terroríficas de Umbrella y que se encuentra frente a frente con quien traicionó a los STARS de Raccoon City: un individuo que, según las leyes de la naturaleza, debería estar muerto: el capitán Albert Wesker.