A finales del siglo XV la palabra de los Reyes era todavía algo sagrado que debía plasmarse enseguida en un hecho. En este sentido podemos decir que el Hospital comienza ya a vivir en
unas palabras regias: Acatando cuanta obligación tenemos al servicio de Dios por los muchos y continuos beneficios que de su piadosa y poderosa mano avemos recibido, especialmente en la conquista del Reyno de Granada, acordamos de fundar e edificar en la dicha ciudad un Hospital, para acogimiento e reparo de los pobres, el cual dicho Hospital es nuestra merced que se llame el Hospital de los Reyes.

Con este texto de 1504, y con las generosas dotaciones que fueron sucediéndose, los Reyes
Católicos iban a agregar un nuevo eslabón a la serie de fundaciones con que pretendían reestructurar a la antigua ciudad nazarí, cubriéndola de monumentos que, a la vez que de símbolos cristianos sirvieran de glorificación de la nueva monarquía. Así, el Hospital resulta inseparable de obras tan características como el monasterio de Santa Isabel, el convento de San Francisco o la Capilla Real, todas ellas fundaciones regias que paulatinamente irán condicionando el nuevo perfil de la Granada cristiana y convirtiéndola en el centro de actividad de múltiples artistas y arquitectos cuya huella marcará decisivamente la fisonomía ciudadana.